Die Zapoteken »Wolkenvolk« siedelten ca. ab 900 n. Chr. im Bundesstaat Oaxaca von der Sierra Madre del Sur bis zum Golf von Tehuantepec und sie entwickelten ihre Kultur um die Orte Teozapotlán (heute Zaachila), Mitla und Monte Albán der Hauptstadt der Zapoteken, was ihr Kulturelles, religiöses und politisches Zentrum war und wo sie ihre Siedlung terassenförmig anlegten. Eine wichtiges kulturelles Ereignis fand auf dem großen Ballspielplatz des Monte Albán statt.

Zur Blütezeit gehörten zum zapotekischen Reich etwa 100 Zentren mit eindeutig städtischer Zivilisation auf der Hochebene von Oaxaca. Die Zapoteken waren großartige Baumeister, auch im künstlerischen Bereich und sie entwickelten einen Kalender, der aus einer 13-Tage-Woche, einem 260-Tage-Jahr und einem 52-Jahre-„Bündel” bestand, und zudem eines der ersten Schriftsysteme auf dem amerikanischen Kontinent. Eine bedeutende kulturelle Leistung der Zapoteken war die Entwicklung einer ausgefeilten Bewässerungstechnik. Charakteristische Kunsterzeugnisse sind die in den unterirdischen Grabkammern von Monte Albán gefundenen "Urnen", überwiegend zylindrische Tongefäße, an denen überreich gekleidete und mit Verzierungen versehene Figuren aus der Götterwelt angebracht sind.

Bei den Zapoteken hatte der oberste Priester »Uija-Tao - der Sehende« einen höheren Rang und Einfluss als der Zapotekenherrscher selbst, die Händler bildeten wegen der wertvollen Dienste die sie leisteten, eine besondere Klasse.

Die Zapoteken waren anfänglich kein kriegerisches Volk, jedoch sahen sie sich durch das Vordringen der Mixteken und Azteken in ihr Gebiet bedrängt und mussten ihrerseits Eroberungskriege führen. Um 1450 machten die mächtigen Azteken sie zu ihren Vasallen. Als die spanischen Eroberer im Jahr 1519 ankamen, waren viele zapotekische Städte im Binnenland den Azteken tributpflichtig. Die größte Machtentfaltung der Zapoteken war gegen Ende der präklassischen Periode, im 2. und 3. Jahrhundert n. Chr. Um ca. 700 n. Chr., war das Zapotekische Reich, dessen Gebiet im 16. Jahrhundert zum Imperium der Azteken gehörte, untergegangen. Heute leben im Tal von Oaxaca noch ca. 30.000 Zapoteken, die meist katholischen Glaubens sind. Dieser beinhaltet jedoch immer noch Elemente des alten Volksglaubens, die in die christlichen Formen integriert wurden.